B细胞非霍奇金淋巴瘤（下文简称B-NHL）是一类多样化的血液癌症，包括超过40种亚型。这种疾病的治疗历经数十年的研究和临床实践，已取得显著进展。特别是，化疗结合针对CD20的免疫疗法，为很多患者带来了治愈的希望。然而，还有约30%的患者会出现难治性或复发性疾病，预后不太乐观。

近年来，双特异性抗体（BsAbs）在治疗B-NHL领域显示出巨大潜力。它们的“双特异性”指的是它们能同时识别并结合到两种不同的分子上——一种存在于癌细胞表面的分子（CD20），另一种则是存在于人体免疫系统的T细胞上的分子（CD3）。通过这种独特的机制，BsAbs能够将T细胞和癌细胞拉到一起。这时，它便激活了T细胞。这些被激活的T细胞随后可以释放出能够杀死癌细胞的化学物质。

这种治疗方法之所以具有革命性意义，在于它提供了一种直接且高效的方式来利用人体自身的免疫系统攻击癌症。与传统的化疗或放疗不同，BsAbs不是直接杀伤癌细胞，而是激活T细胞来完成这一任务。这样做的好处是，它能够绕过癌细胞可能采用的免疫逃逸策略。癌细胞有时会通过改变自身表面分子的表达或释放抑制免疫反应的信号，来逃避免疫系统的监视和攻击。但是，通过直接将T细胞引导至癌细胞的身边，癌细胞的逃逸机制将无从施展。

此外，这种治疗方式的另一个重要优点是针对性强，减少了对正常细胞的损害。CD20是一种主要表达在B细胞（包括B细胞淋巴瘤细胞）表面的分子，而不是广泛存在于身体的所有细胞上。这意味着，BsAbs主要将其攻击集中在癌细胞上，减少了治疗对健康细胞的副作用，相比之下，传统的化疗往往缺乏选择性，可能会杀伤大量的正常细胞，导致相对严重的副作用。

两款药物的临床试验数据

在一项针对复发/难治性B-NHL患者的二期临床试验中，共有230名患者接受了不同剂量的双特异性抗体莫妥珠单抗治疗。研究结果表明，对于接受治疗的129名评估可行的患者中，总体反应率为34.9%，完全反应率为19.4%。特别是在完全反应者中，中位反应持续时间为22.8个月。对于具有温和性质的滤泡性淋巴瘤患者，中位无进展生存期为11.8个月，相比之下，攻击性NHL患者的中位无进展生存期为1.4个月。

三特异性抗体格罗菲妥单抗在一系列临床试验中也显示了令人鼓舞的效果。在一项针对复发/难治性B-NHL患者进行的第一阶段临床试验中，接受推荐剂量治疗的患者的总体反应率为65.7%，完全反应率为57.1%。这些响应在治疗过程的早期就已经显现，随着剂量的增加，响应率也显著提高，展现了其在提高患者生存质量方面的潜力。

治疗挑战与管理

BsAbs虽然为B-NHL患者带来了希望，但其应用过程中的挑战和管理需求也相应增加。这些治疗方法的复杂性要求医疗专业人员具备精确的管理能力，以确保治疗的效果和患者的安全。

细胞因子释放综合征（CRS）

CRS是BsAbs治疗中最常见的副作用之一。当T细胞被激活并大量释放细胞因子时，可能会引发发热、疲乏、心动过速、呼吸困难等症状，严重时甚至导致生命危险。管理CRS的关键在于早期识别和干预。轻至中度的CRS可以通过对症治疗和使用抗炎药物如托珠单抗来控制。在治疗前预防性使用皮质类固醇也可能降低CRS的风险。对于重度CRS，可能需要使用更积极的治疗措施，包括住院治疗、使用免疫抑制剂和密切监测生命体征。

确定最佳治疗方案

另一个挑战是如何为每位患者确定最佳的治疗方案。BsAbs治疗的效果可以受到多种因素的影响，包括患者的疾病阶段、之前接受的治疗以及个体差异等。为此，医生需要综合患者的具体情况，制定个性化的治疗计划。这可能涉及到选择合适的药物剂量、决定治疗周期以及与其他治疗方法的结合使用等。

避免T细胞耗竭

长期激活T细胞可能导致T细胞“耗竭”，从而减弱其对癌细胞的攻击能力。T细胞耗竭是指T细胞由于长时间被过度激活而失去功能的状态。为避免这一情况，可能需要周期性地调整治疗方案，或者在治疗中加入旨在增强T细胞功能的药物。对T细胞活性和数量的监测，以及对患者免疫状态的评估，对于预防和管理T细胞耗竭至关重要。

应对潜在的耐药性

随着治疗的进行，有些患者会发展出对双特异性抗体的耐药性。这可能是由于肿瘤细胞变异导致的靶点表达改变，或是肿瘤微环境中抑制性因素的增加。为了应对这一挑战，需要开展更多的研究来了解耐药机制，并探索新的治疗策略。

参考文献：

Abou Dalle I, Dulery R, Moukalled N, et al. Bi-and Tri-specific antibodies in non-Hodgkin lymphoma: current data and perspectives[J]. Blood Cancer Journal, 2024, 14(1): 23.